Vissa cancerförändringar långsam eller sluta tumörtillväxt


Vissa cancerförändringar långsam eller sluta tumörtillväxt

Precis som vissa mutationer i genomet av cancerceller aktivt stimulerar tumörtillväxt verkar det också finnas några som gör det omvända och verkar för att sakta ner eller till och med stoppa det, enligt en ny amerikansk studie som leds av MIT.

Seniorförfattare, Leonid Mirny, docent i fysik och hälsovetenskap och teknik vid MIT och kollegor skriver om denna överraskning att hitta i ett papper som ska publiceras online i veckan i Förlopp av National Academy of Sciences .

I ett uttalande som släpptes på måndag, berättar Mirny för pressen:

"Cancer kan inte vara en följd av oundviklig ackumulering av förarhändelser, men kan vara en delikat balans mellan förare och passagerare."

"Spontana remissioner eller remissioner som utlöses av droger kan faktiskt förmedlas av belastningen av skadliga passagermutationer," föreslår han.

Cancercells genom har "drivrutiner" och "passagerare"

Din genomsnittliga cancercell har ett genom känt med tusentals mutationer och hundratals muterade gener. Men bara en handfull av dessa muterade gener är förare som ansvarar för den okontrollerade tillväxten som leder till tumörer.

Fram till denna studie har cancerforskare för det mesta inte haft stor uppmärksamhet åt "passagerar" -mutationerna, eftersom de trodde att de inte var "förare" eftersom de hade liten effekt på cancerprogression.

Nu har Mirny och kollegor upptäckt att "passagerarna" inte är där bara för resan. I tillräckligt antal kan de sakta ner och till och med stoppa cancercellerna från att växa och replikera som tumörer.

Delikal balans

Cancer kan ta år att utvecklas, ibland decennier. Detta beror på att det tar tid för cellerna att gradvis förvärva fler och fler drivmutationer, vilka sedan slår på gener som Ras som stimulerar tumörtillväxt och stänger av gener som p53 som undertrycker tumörtillväxt.

I stället för att betrakta cancertillväxt som en följd av obehindrade förarmutationer, säger Mirny att vi kanske borde se på det som en evolutionär process där ett "delikat balans" utvecklas mellan tillväxt som drivs av drivmutationer och gradvis ackumulering av passagermutationer som skadar cancerceller.

Han och hans kollegor är glada av det här eftersom det föreslår ett möjligt tillvägagångssätt för att utforma nya cancermediciner som speglar balansen i en befintlig process till förmån för passagerarmutationerna. Det skulle vara som att slå cancer med sitt eget vapen, mutationer, säger de.

På egen hand har en passagermutation liten effekt jämfört med en förare, men när du får tillräckligt med dem tillsammans, säger Mirny, de kan ha "en djupgående effekt".

"Om ett läkemedel kan göra dem lite mer skadliga, är det fortfarande en liten effekt för varje passagerare, men kollektivt kan detta byggas upp," förklarar han.

Datormodell för att testa teorin

Mirny och kollegor gjorde en datormodell som simulerar den evolutionära tillväxten av cancer för att testa deras idé.

Modellen följer miljontals celler när de delas, håller reda på varje slumpmässig mutation som de förvärvar, och också varje celldöd.

De upptäckte att mellan de långa perioderna mellan att förvärva nya drivmutationer, ackumulerade cellerna tyst ackumulerade många passagermutationer.

När en cancercell förvärvade en ny drivmutation, blev den cellen och dess avkomma dominerande, och alla passagermutationer som den ursprungliga dominerande cellen innehöll, togs med sig längs linjen.

Mirny säger att det här var hur passagerarcellerna passerade vidare, annars skulle de aldrig sprida sig i befolkningen: "De väger väsentligen på föraren," förklarar han.

När de fortsatte att köra simuleringen fann forskarna att denna process upprepas ca 5 till 10 gånger under cancerutveckling. Varje upprepning ger en ny kohort av potentiellt skadlig (dvs dåliga nyheter för cancerceller) passagermutationer.

Och simuleringarna visade också att när tillräckligt med passagermutationer ackumulerade, saktade de cancerökningen.

I modellen kunde de se tumörer bli vilande, men sedan stimulerade till tillväxt igen, eftersom nya förare mutationer förvärvades.

När de tittade på passagerarsmutationer i genomerna av cancerceller från humana patienter hittade forskarna liknande mönster (stort antal ackumulerade lite skadliga, passagermutationer), till de som förutspåddes av deras datormodell.

Tippa balansen

Forskarna testade sedan med hjälp av modellen vad som skulle hända om de tippade balansen något för passagerarna.

Deras första simulering visade att effekten av varje potentiellt skadlig passagermutation var att minska cancercellens skicklighet med ca 0,1%. Så de sprang en simulering där de ökade den effekten till 0,3%. Och tumörerna krympades, eftersom de kände effekten av sina egna skadliga mutationer.

Forskarna föreslår att modellen visar vad som kan uppnås i verklig cancer med droger som stör störningar av proteinerna. Dessa proteiner hjälper byggproteinproteiner att vikas i rätt form efter att de har syntetiserats. I cancerceller hjälper chaperonproteiner till och med muterade proteiner att vikas i rätt form, vilket övervinner passagerproteinernas tendens att undertrycka detta.

Nya droger kunde rikta passagermutationerna i proteinkapning

Även om det redan finns flera läkemedel i utveckling som inriktar sig på effekten av chaperonproteiner i cancer, syftar de till att undertrycka drivmutationer.

Nyligen biokemister vid University of Massachusetts Amherst "fängslade" en chaperon i åtgärd, vilket ger en dynamisk ögonblicksbild av sin mekanism som ett sätt att hjälpa till att utveckla nya droger som riktar sig till drivrutiner.

Men Mirny och kollegor säger att det är nu Ett annat alternativ: att utveckla droger som riktar sig mot samma chaperoningprocess, men deras syfte är att uppmuntra den undertryckande effekten av passagermutationerna.

De jämför nu celler med identiska drivmutationer men olika passagermutationer, för att se vilka som har den starkaste effekten på tillväxten.

De sätter också cellerna in i möss för att se vilka som är mest sannolika att leda till sekundära tumörer (metastasera).

Fonder från National Institute of Health och National Cancer Institute Physical Sciences Oncology Center vid MIT, hjälper till att finansiera forskningen.

WOW... We Need To Talk About This... (Video Medicinsk Och Professionell 2019).

Avsnitt Frågor På Medicin: Sjukdom