Den tidiga onlineutgåvan i Förlopp av National Academy of Sciences Avslöjar en ny studie som tyder på att blockering av ett protein i hjärtat som produceras under stressiga förhållanden kan vara ett nytt tillvägagångssätt för att förebygga hjärtskador orsakad av kemoterapi.

Enligt tidigare studier har nästan en fjärdedel av de som fått det gemensamma kemoterapidrogen doxorubicin en risk att utveckla hjärtsvikt senare i livet, men hittills är det fortfarande osäkert hur detta hjärtskador uppstår.

Forskare från Ohio University upptäckte nu i möss och cellkulturer att ett protein som heter heat shock factor-1 (HSF-1) kan vara den troliga skyldige till kemoterapi-relaterad hjärtskada. HSF-1 induceras av stress, som hänför sig till kemoterapi i sig, eftersom behandlingen är stressig för kroppen.

Senior studieförfattare, Govindasamy Ilangovan, docent i internmedicin vid Ohio State University förklarar: "Vi har funnit att en enkel stressrelaterad faktor kan försvåra kemoterapins effekt på hjärtat. Resultaten leder oss till idén att ytterligare stress Kan skada hjärtat mer än vad kemoterapi själv kan göra."

I ett djurförsök administrerade forskarna två grupper av möss med doxorubicin. En grupp bestod av normala djur, medan djuren i den andra gruppen var genetiskt förändrade för att inte kunna producera HSF-1. De upptäckte att hjärtan hos möss utan HSF-1 var hälsosammare och djuren levde längre efter kemoterapi än normala möss.

Resultaten av en närmare undersökning på mobilnivån visade att när HSF-1 blockeras i hjärtat aktiveras en gen som producerar ett protein som pumpar kemomedicinen ut ur hjärtmusklerceller och förhindrar därför att dessa celler dör. Ilangovan och hans team arbetar för närvarande med att utveckla läkemedel som selektivt kan hämma HSF-1 i hjärtat som en möjlig kompletterande behandling för cancerpatienter som får kemoterapi.

Förutom att döda cancerceller kan kemoterapi också döda andra celltyper i olika organ. Ilangovan förklarade att organet för det mesta kan regenerera celler efter att ha skadats, medan hjärtmuskelceller eller kardiomyocyter inte kan regenereras. Förlusten av dessa celler kan försvaga hjärtmuskeln, vilket leder till utvidgad kardiomyopati, ett tillstånd där hjärtans pumpande verkan sänks och som kan leda till hjärtsvikt.

Ilangovan förklarade: "Detta arbete uppstod från den bakgrunden. Vi försöker identifiera en faktor som kan riktas mot att förhindra kardiomyopati."

Tidigare studier visade redan att doxorubicin leder till aktivering av HSF-1 i hjärtat. För att fastställa sambandet mellan värmechockfaktor-1 och multidrugresistens-1 eller MDR1, en gen som hjälper hjärtat efter kemoterapi, genomförde laget olika experiment i djur och cellkulturer.

Experiment, där forskarna använde hjärtmuskelceller från möss med aktiverade HSF-1-proteiner och möss utan att visa att MDR1 aktiverades mer i celler utan HSF-1-proteinet än hos dem med normala hjärtceller. De observerade också att MDR1-genen inducerade produktionen av ett protein på dessa hjärtceller, vilket pumpade doxorubicin bort från cellerna.

Ilangovan förklarade:

"Det här var ett spännande funderande. När vi slår ut proteinet, är inte bara celldödsbanan förebyggd, utan det inducerar också en multidrugsresistent gen som pumpar läkemedlet bort från cellerna. Så när HSF-1 aktiveras av Kemo, som leder till kardiomyocytdöd. Men om vi slår ut det kommer den genen och skyddar hjärtat."

Teamet observerade också förekomsten av en växelverkan mellan HSF-1 och NF-kB, ett annat protein i hjärtcellerna, som de kunde spåra till produktionen av den skyddande genen. Ilangovan förklarade: "De är sorts motverka varandra om HSF-1 är lägre, blir det andra proteinet dominerande De konkurrerar om samma bindningsställe, och när vi slå ut HSF-1, kan NF-kB går fritt bind.. Och aktivera MDR1-genen. " Detta betyder också att i närvaro av HSF-1 inhiberas NF-kB-proteinet, som i sin tur blockerar aktivering av den skyddande genen.

Teamet noterade längre överlevnadstider i de möss som misslyckades med att producera HSF-1 efter doxorubicinbehandling. Dessutom observerade de att bilder visade mindre kemoterapi-relaterad skada på dessa möss hjärtan jämfört med normala möss.

För att säkerställa att avstängning av HSF-1-proteinet före kemoterapi inte skulle inducera den multidrugsresistenta genen i dessa celler, vilket kan ha förödande resultat, testade laget även bröstcancerceller.

Ilangovan hävdar att den exakta tidpunkten för att hämma HSF-1 och begränsa denna inhibering till hjärtat är avgörande faktorer för utvecklingen av läkemedel för att rikta den.

Enligt olika studier av HSF-1 kan proteinet ha både fördelaktiga och skadliga effekter i kroppen. Däremot har forskare kommit till den övergripande slutsatsen att tidpunkten för dess aktivering bidrar till att bestämma vilken effekt proteinet kommer att ha. Om HSF-1 aktiveras före en skada eller annan skadlig händelse kan den vara skyddande, medan proteinet generellt är mer skadligt efter en skada, dvs kemoterapi med doxorubicin.

Ilangovan avslutade:

"Jag förutse att en patient kanske skulle ta ett läkemedel för att tysta HSF-1 i hjärtat en eller två dagar före kemoterapi. Så tills kemoten rensas ut, skulle proteinet vara i nedslagningsskedet och ingen skada på hjärtat Skulle inträffa. "

Så reagerar hjärnan och kroppen på stress - Malou Efter tio (TV4) (Video Medicinsk Och Professionell 2023).