Förskjutna leveranser av cancerläkemedel bättre än allt på en gång


Förskjutna leveranser av cancerläkemedel bättre än allt på en gång

Det faktum att behandling av cancerpatienter med multipla droger resulterar ofta i bättre resultat än en enda läkemedelsbehandling är länge känd bland medicinska yrket. En MIT-studie publicerades emellertid i maj 11 utgåva av Cell Har just visat att order och tidpunkt för att administrera droger också kan få en dramatisk inverkan.

Studien visade att svimrande doser av erlotinib och doxorubicin, två godkända läkemedel för behandling av cancer, resulterade i en dramatisk förbättring av att döda en speciell malign typ av bröstcancerceller. Forskningsledare Michael Yaffe, David H. Koch professor i biologi och biologisk teknik vid MIT samarbetar för närvarande med forskare vid Dana-Farber Cancer Institute för att genomföra framtida kliniska prövningar av en förskjuten läkemedelsbehandling med båda drogerna.

Forskarna koncentrerade sin studie på en trippel negativ typ av bröstcancerceller, dvs cellerna har varken överaktiv östrogen eller progesteron eller HER2-receptorer. Cirka 16% av bröstcancerfallet är triple-negativa tumörer, vilka är mycket mer aggressiva jämfört med andra typer av cancer och övervägande påverkar yngre kvinnor.

Yaffe, som studerade de komplexa cellsignaleringsbanorna som styr cellernas dynamik under nästan ett decennium, förklarar:

"För triple-negativa bröstcancerceller är det ingen bra behandling. Standarden för vård är kombinationskemoterapi, och även om den har en bra initial responshastighet, utvecklar ett betydande antal patienter återkommande cancer."

Yaffes forskning hade varit inblandad i att undersöka celltillväxt, celldelning och celldöd, eftersom dessa vägar ofta blir oregelbundna i cancerceller, vilket orsakar celltillväxt även utan att någon stimulans föreligger och ignorerar signaler när de ska genomgå cellmord. Yaffe antydde att svindlande läkemedelsinducerade förändringar i signaleringsvägarna kunde byta en cancercell till ett mindre malignt tillstånd.

Han säger:

"Våra tidigare systembiologiska arbeten hade grundat oss på idén att du potentiellt kunde driva en cell från en stat där endast en bråkdel av tumörcellerna var mottagliga för kemoterapi i ett tillstånd där många fler var mottagliga genom att terapeutiskt omdirigera deras Signaleringsnät på ett mycket tidsberoende sätt."

Yaffe och hans kollega Michael Lee, en postdoc och ledande författare av studien, bestämde sig för att undersöka huruvida cancerceller kunde vara sensibiliserade för DN-skadliga droger, som utgör grunden för de flesta kemoterapier, genom att först administrera ett annat läkemedel som blockerar en av de Oregelbundna vägar som främjar okontrollerbar celltillväxt. De använde olika tidsplaner som analyserade olika kombinationer av 10 DNA-skadliga droger tillsammans med ungefär ett dussin andra cancerhämmande läkemedel.

Lee förklarar:

"Vi trodde att vi skulle testa en serie droger som alla andra hade testat, men vi skulle lägga i rynkor - som tidsfördröjningar - som av biologiska skäl trodde vi var viktiga. Jag trodde att det inte fungerade, vi skulle ha fått Mycket påtryckningar, men vi var ganska övertygade om att det fanns mycket information kvar på bordet av alla andra."

De bästa resultaten från alla kombinationer uppnåddes med förbehandling av erlotinib följt av doxorubicin, ett vanligt kemoterapeutiskt medel. Erlotinib har godkänts av FDA för behandling av bukspottkörtelcancer och vissa typer av lungcancer, och fungerar genom att blockera epidermal tillväxtfaktorns (EGF) -receptorn, ett protein som finns på ytan av celler. Om EGF-receptorn är konstant aktiv, som i många cancerceller, stimulerar den en signalväg, som främjar okontrollerad celltillväxt och uppdelning.

De upptäckte att genom administrering av erlotinib mellan 4 och 48 timmar före administrering av doxorubicin ökade cancercelldöd dramatiskt. Upp till 50% av trippel-negativa celler dödades genom att staggera doserna av de två läkemedlen, jämfört med 20% när båda läkemedlen administrerades samtidigt. De upptäckte att förbehandling med erlotinib drabbade omkring 2000 gener, vilket ledde till avstängning av vägar involverade i okontrollerad tillväxt.

Lee förklarar:

"I stället för att se ut som denna klassiska trippel-negativa typ av tumör, som är väldigt aggressiv och snabbväxande och metastatisk, förlorar de sin tumörgeneriska kvalitet och blir en annan typ av tumör som faktiskt är ganska oaggressiv och mycket lätt att döda."

De fann också att doxorubicin blev mindre effektivt än ett fristående läkemedel, om drogerna administrerades i omvänd ordning.

Behandlingen observerades att fungera i cancerceller odlade i en labbrätt, såväl som hos möss med tumörer. När det behandlades först med erlotinib följt av docorubicin, visade resultaten en minskning av tumörer utan återtillväxt under experimentets 2 veckors varaktighet, till skillnad från kemoterapi ensam eller båda drogerna administrerades samtidigt, då tumörerna minskade initialt men sedan växte tillbaka.

För att avslöja dynamiken i den ökade tumördödningen och för att identifiera en biomarkör för läkemedelsreaktion, använde laget en kombination av högmätningsmätningar och datormodellering. De observerade att behandlingen visade sig vara mest effektiv i en delmängd av triple-negativa bröstcancerceller med högsta nivåer av EGF-receptoraktivitet. Läkare borde därför kunna skärpa patientens tumörer för att fastställa vilka patienter som potentiellt skulle ha det bästa svaret på denna nya behandling.

Enligt Yaffe kan konceptet om överdrivna läkemedelsbehandlingar för att uppnå maximal effekt appliceras över ett brett spektrum av terapier. Teamet upptäckte liknande ökar vid tumördöd genom förbehandling av HER2-positiva bröstcancerceller med en HER2-hämmare, följt av ett DNA-skadligt läkemedel, och observerade också goda resultat med erlotinib och doxorubicin i vissa typer av lungcancer.

Lee säger:

"Drogen kommer att vara annorlunda för varje cancerfall, men begreppet att tidsförskjuten inhibering kommer att vara en stark determinant av effekt har varit universellt sant. Det handlar bara om att hitta rätt kombinationer."

Yaffe säger att upptäckten understryker också betydelsen av systembiologi vid studier av cancer och slutsatsen:

"Våra funderingar illustrerar hur systemteknik närmar sig cellsignaleringen kan ha stor potentiell inverkan på sjukdomsbehandling."

3000+ Common English Words with Pronunciation (Video Medicinsk Och Professionell 2019).

Avsnitt Frågor På Medicin: Kvinnor hälsa