Alzheimers: ny hjärncellsförlust mekanism upptäckt


Alzheimers: ny hjärncellsförlust mekanism upptäckt

Ny forskning avslöjar en mekanism som orsakar neuroner - visad här - att dö i Alzheimers sjukdom.

En ny studie kan förändra nuvarande terapeutiska förhållningssätt för Alzheimers sjukdom, eftersom forskare upptäcker en ny hjärndödsväg som är involverad i tillståndet.

Forskare som leddes av Salvatore Oddo, en neuroscientist vid Arizona State University-Banner Health i Phoenix, AZ, har upptäckt ett nytt sätt på vilket Alzheimers sjukdom (AD) påverkar hjärnan. Resultaten bana väg för ett helt nytt forskningsområde, liksom för nya läkemedelsmål och förhoppningsvis nya terapier.

Studien - publicerad i tidningen Natur Neurovetenskap - visar för första gången den roll som processen med nekroptos spelar i utvecklingen av Alzheimers.

Uttrycket "nekroptos" beskriver ett av de olika sätten på vilka en cell kan dö.

Denna typ av celldöd är en så kallad programmerad form av nekros och orsakas av tre proteiner: RIPK1, RIPK3 och MLKL.

Hittills var det känt att denna typ av celldöd - där neuroner brister och dör - förekommer i neurodegenerativa sjukdomar som multipel skleros och Lou Gehrigs sjukdom.

Oddo och team ville dock veta om processen också aktiveras i Alzheimers och i så fall hur de tre proteinerna utlöser processen.

Nekroptos identifierad för första gången i AD

För att göra det analyserade forskarna de postmortem mänskliga hjärnproverna av flera olika kohorter från Brain and Body Donation Programmet vid Banner Sun Health Research Institute och Mount Sinai VA Medical Center Brain Bank.

Några av hjärnproverna hade tillhört patienter med Alzheimers sjukdom, och några prover från friska hjärnor användes som kontroller.

Med hjälp av hjärnproverna mätt Oddo och kollegor nivåerna av de tre proteinerna som är implicerade i nekroptos. De tog mätningarna från en hjärnregion kallad den tidsmässiga gyrusen - ett område som är känt för att vara allvarligt påverkat av neuronförlust under Alzheimers.

Mätningarna indikerade att nivåerna av proteinerna RIPK1 och MLKL var högre i AD-hjärnor jämfört med kontrollhjärnor. Med tanke på att dessa proteiner är markörer för nekroptos, gav dessa preliminära resultat forskarna den första aningen att den programmerade formen av nekros kan förekomma i AD.

Därefter ville forskarna se om de kunde hitta bevis för andra etappen av nekroptos i AD-hjärnor.

Detta andra steg består av en kedjereaktion mellan de tre proteinerna. För det första binder RIPK1 till RIPK3 och aktiverar den. För det andra binder RIPK3 till och aktiverar MLKL, som sedan går igenom några fler biologiska omvandlingar, vilket orsakar nekroptos.

Efter att ha analyserat mRNA- och proteinnivåerna kom forskarna fram till att nekroptos verkligen ägde rum i AD-hjärnor.

Därefter fortsatte Oddo och kollegor att undersöka länkarna mellan de tre proteinerna och den kända patologin hos AD. Namnlösa: Forskarna använde nämligen en statistisk modell som heter "ordinär logistisk regression" för att analysera länkarna med plackets densitet som vanligen bygger inuti AD-hjärnor.

De analyserade också de potentiella föreningarna med den så kallade Braak-staging - en vanlig metod som används för att bestämma sjukdomsstadiet i Alzheimers och Parkinsons.

Forskarna fann att nekroptos associerades med uppbyggnaden av proteinet tau - en vanlig markör för AD.

Därför verkar nekroptos korrelera med graden av sjukdoms svårighetsgrad.

Ingen korrelation hittades emellertid mellan nekroptosaktivering och beta-amyloidplakett - en annan huvudkarakteristik för AD. Frånvaron av en sådan korrelation var förbryllande för forskarna.

Ytterligare indikationer på nekroptos

Oddo och team gjorde ytterligare upptäckter som indikerar nekroptos verkligen äger rum i Alzheimers.

En sådan upptäckt är en negativ korrelation som de fann mellan hjärnvikt och det genetiska uttrycket av proteinet RIPK1. En förlust av hjärnvikt och vävnad är ytterligare egenskaper som signalerar ett avancerat stadium av AD.

Ett annat resultat i studien betraktar kognitiv prestanda. Forskarna hittade en korrelation mellan proteinerna RIPK1 och MLKL och lägre poäng på ett gemensamt test av kognitiv prestanda som patienterna hade tagit innan de dog.

Slutligen ville forskarna se om blockering av processen med nekroptos skulle förhindra neuronaldöd och kognitiv försämring i en musmodell av AD.

Uppmuntrande fann de att de faktiskt hämmade proteinvägarna för att förhindra nekroptos också minskade förlusten av neuroner och ökade mössens kognitiva prestanda.

"I denna studie visar vi för första gången att nekroptos aktiveras i Alzheimers sjukdom, vilket ger en trovärdig mekanism som ligger bakom neuronal förlust i denna sjukdom", säger Winnie Liang, en av studieens medförfattare.

Huvudförfattaren kommenterar också betydelsen av resultaten och säger:

Vi förutser att våra resultat kommer att stimulera ett nytt område av Alzheimers sjukdomsforskning inriktad på att ytterligare beskriva rollen av nekroptos och utveckla nya terapeutiska strategier som syftar till att blockera den."

Salvatore Oddo, ledande forskare

Genetic Engineering Will Change Everything Forever – CRISPR (Video Medicinsk Och Professionell 2021).

Avsnitt Frågor På Medicin: Sjukdom