3d ledtrådar visar hur gamla tb-läkemedel kunde bli starka igen


3d ledtrådar visar hur gamla tb-läkemedel kunde bli starka igen

Ny forskning som kartlägger 3D-interaktionerna av fluorokinoloner med tuberkulosbakteriens DNA-maskiner avslöjar ledtrådar som kan hjälpa läkemedelsutvecklare att göra dessa gamla anti-TB-läkemedel effektivare - till och med mot resistenta former av smittsamma lungsjukdomar.

En av de testade drogen, moxifloxacin (grön), interagerar med interna regioner av TB-bakteriens gyraseenzym (blues och rosa) och brutna DNA (orange och gul).

Bildkrediter: Tim Blower

Två avhandlingar om forskningen - båda med ett team från Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore, MD - publiceras i Förlopp av National Academy of Sciences .

Quinolones - en klass av vanligt förekommande bredspektrum syntetiska antibiotika - utvecklades först i början av 1960-talet. De följdes några år senare av mer potenta versioner som heter fluorokinoloner - gjorda genom att lägga en fluoratom i basmolekylen.

Alla quinoloner dödar bakterier på samma sätt genom att blockera ett enzym som kallas gyrase som är nödvändigt för DNA-syntes. Utan gyra faller bakterie DNA från varandra.

Men som det händer med många klasser av antibiotika, förlorar dessa gamla droger snabbt sin effektivitet som läkemedelsresistenta bakteriestammar - inklusive de som orsakar tuberkulos (TB) - ökar.

Men på en mer optimistisk anteckning säger James Berger, första författare och professor i biofysik och biofysisk kemi:

"Vårt arbete hjälper till att visa att vi inte behöver - och borde inte - ge upp på fluorokinoloner, ett långvarigt vapen i kampen mot sjukdomsframkallande bakterier i allmänhet."

Han säger att deras arbete framhäver flera lovande möjligheter att revampa fluorokinoloner i versioner som kanske kan fungera mot omfattande läkemedelsresistent TB.

Resultaten pekar på "outnyttjad potential" för att omforma fluorokinoloner

Med hjälp av röntgenkristallografi kartlade Prof. Berger och kollegor den detaljerade 3D-strukturen av drogerna som interagerar med gyrase i TB-bakterien och upptäckte ledtrådar till varför vissa droger är mer potenta mot infektionssjukdomar än andra.

De genererade 3D atom-för-atommodeller av interaktioner mellan TBs gyrase och fem olika fluorokinoloner, inklusive en ny som kallas 8-metyl-moxifloxacin.

Modellerna hjälpte dem att se en "ficka" inuti enzymet som drogerna sitter i och se hur drogerna potentiellt kunde interagera med det på två olika platser.

På en av platserna inne i enzymet fann teamet att det är möjligt - när det gäller TB-versionen av gyrase - att ett proteinbyggblock ska bytas ut för en som gör fluorokinoloner mindre effektiva mot TB.

Och forskarna fann också - till deras förvåning - att ingen av de droger de testade latched på den andra sajten alls.

Prof. Berger säger att dessa fynd pekar på outnyttjad potential för att skapa fluorkinolonderivat som binder till båda sidorna och därigenom ökar deras interaktioner med gyrase.

Också eftersom bakterierna kan utveckla motstånd genom att ändra en av sajterna - men mycket mindre benägen att göra det genom att byta båda sidorna - är droger som adresserar båda sidorna troligare att de behåller sin potens, föreslår författarna.

Men den största överraskningen kom alla när teamet upptäckte att fluorokinolon med den starkaste anti-TB-effekten inte använde de två platserna alls - de utövade sin kraft genom sin direkta effekt på DNA inuti gyrasen.

Prof. Berger avslutar:

Detta resultat betyder att fluorokinolonerna inte fungerar på det mest raka sättet, och det är en utmaning för läkemedelsutvecklare. Vi måste ompröva kemi av dessa droger, men det kommer sannolikt att öppna nya vägar för förbättringar."

TB infekterar ungefär en tredjedel av världens befolkning, och år 2013 krävde det 1,5 miljoner liv. Nästan en halv miljon globala fall av TB anses vara multidrugsresistenta.

Under tiden, Medical-Diag.com Nyligen lärt sig att vissa läkemedel som redan är godkända för behandling av tillstånd som parasitinfektion och cancer kan anpassas till antibiotika för att behandla infektioner av staph och tuberkulos.

Hansel & Gretel (full-length movie) (Video Medicinsk Och Professionell 2024).

Avsnitt Frågor På Medicin: Sjukdom