Nobelpriset 2009 i fysiologi eller medicin går till tre amerikanska forskare Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider och Jack W. Szostak, som löst ett stort pussel i biologi. De upptäckte att kromosomerna inte försämras när de replikerar, eftersom det är allt att göra med hur telomeras gör telomerer för att skydda ändarna av kromosomerna. Deras upptäckter ledde till en ny förståelse av hur celler fungerar och öppnade nya vägar för att undersöka och behandla många sjukdomar.

Nobelförsamlingen vid Karolinska Institutet i Stockholm meddelade måndagen att de tre nobelpristagarna vann priset för upptäckten av "hur kromosomer skyddas av telomerer och enzymet telomeras".

De gener som utgör vårt genom är blueprint av vår biologi. De är gjorda av två sammanflätade DNA-stränger skrivna i ett alfabet som består av bara fyra baskoder, packade in i kromosomer med telomerkapslar i sina ändar. De tre nobelpristagarna upptäckte att telomerer innehåller en unik sekvens av DNA-kod som hindrar kromosomerna från att försämras när de reproduceras. Detta har öppnat dörren för att utveckla nya behandlingar för sjukdomar.

Celler som åldras som telomerer blir kortare, och omvänt åldras de inte när telomerasaktiviteten är hög och skyddar telomerlängden. Denna egenskap återspeglas i olika sjukdomar. Till exempel anses cancerceller ha ett evigt liv eftersom deras telomererlängd bevaras när de replikerar, medan vissa andra sjukdomar kännetecknas av felaktigt telomeras, vilket resulterar i skadade celler.

Under 1930-talet noterade två andra nobelpristagare (Hermann Muller, som vann Nobelpriset 1946 och Barbara McClintock, som vann det 1983) att telomerer tycktes stoppa kromosomerna från att fästa vid varandra och postulerade att de skyddade kromosomerna På något sätt, men exakt hur var det något av ett mysterium?

Sedan på 1950-talet kom ett annat problem fram: När en cell håller på att delas kopierar DNA-polymerasenzymer exakt kodsekvensen av en DNA-molekylbas med bas. Det här är som att någon noggrant kopierar en mycket stor bok, ord för ord på tomma lakan. Men det visade sig att för en av de två DNA-strängarna kunde inte slutet av strängen (de sista sidorna i "boken") kopieras. Men nu verkar det som om det inte alltid är fallet.

Årets tre pristagare, Blackburn, Greider och Szostak löste båda dessa problem.

I hennes arbetskartläggning av DNA-sekvenser på 1970-talet studerade Blackburn kromosomerna av den enkelcellade ciliateprotozoen Tetrahymena Och upptäckte att en viss DNA-sekvens hölls upprepa flera gånger i slutet. Stavningen av denna sekvens i DNA-alfabetskoden var CCCCAA, men dess funktion var ett mysterium.

Vid samma tidpunkt noterade Szostak att när han introducerade en typ av "minikromosom" gjord av en linjär DNA-molekyl i jästceller, nedbröts de ganska snabbt.

Szostak blev intresserad av Blackburns upptäckt efter att hon presenterat hennes resultat vid en konferens 1980 och de två forskarna kom överens om att göra ett gemensamt experiment där Blackburn isolerade CCCCAA-sekvensen från Tetrahymena Och Szostak kopplade det till minikromosomen innan de infördes i jästceller. Resultaten, som de publicerade 1982, var förbluffande: CCCCAA-sekvensen verkade stoppa minikromosomerna från nedbrytning.

Detta var en stor upptäckt, inte bara för att telomere-sekvensen tycktes stoppa minikromosomer från nedbrytning, men också för att telomerer och minikromosomer kom från två helt obelegda arter, vilket visar att detta fenomen var en tidigare okänd grundläggande biologiska mekanism.

Senare blev det klart att de flesta växter och djur, från amoeba till man, har telomer DNA.

Vid den tid som Blackburn och Szostak kom tillsammans, övervakade Blackburn en doktorand, Greider, som började titta på hur telomer DNA framställdes och vilket enzym som var inblandat. På juldagen 1984 fann Greider enzymaktivitet i ett cellextrakt. Hon och Blackburn heter enzymet telomeras. De renade det och fann att det gjordes av protein plus RNA. RNA innehöll CCCCAA-sekvensen som fungerade som en "mall" för att bygga telomerer, medan proteinet tillförde materialet för den enzymatiska aktiviteten.

Därefter börjar forskarna undersöka rollen som telomerer. Szostak och hans team hittade några mutationer av jästceller vars telomerer gradvis blev kortare och kortare när de replikerades. Dessa celler växte dåligt och slutade sedan dela helt och hållet. Blackburn och hennes lag gjorde mutanta former av telomeras RNA och hittade liknande effekter i Tetrahymena .

I båda fallen, med de mutanta jästcellerna och det mutanta telomeras-RNA, åldrade cellerna för tidigt, deras "senescence" snabbare upp.

Forskarna visade också att funktionella telomerer förhindrar kromosomskador och fördröjer cellulär senescens, och senare visade Greider och hennes team att telomeras kan fördröja senescens i mänskliga celler.

Dessa upptäckter ledde till intensiv aktivitet inom åldringsområdet och den roll som telomerer spelade i cellulär senescens, vilket många forskare föreslog var nyckeln till organismens åldrande som helhet. Vi vet emellertid att åldrande av den övergripande organismen är mer komplex än detta och beror på flera faktorer, varav en av dem är den del som spelas av telomerer.

De flesta normala celler delas inte ofta, så deras kromosomintegritet är inte i fara och de behöver inte hög telomerasaktivitet.

Ett område som lockar mycket aktivitet till följd av dessa upptäckter är cancerforskning. Cancerceller har förmågan att fortsätta dela utan att leda till kromosomskador eftersom de bevarar deras telomerer. Det här är ett pussel, eftersom deras telomerer i strikt fall bör bli kortare och kortare med varje celldelning tills en dag finns det inte tillräckligt kvar för att bevara kromosomintegriteten och således börjar de åldras. Men cancerceller verkar förblir förblir unga: hur undviker de cellulär senescens?

En förklaring verkar vara att cancerceller ofta har ökat telomerasaktivitet, så ett förslag är att cancer kan behandlas genom att utrota sitt telomeras. Denna idé har redan avstått från flera studier, inklusive kliniska prövningar av vacciner som riktar sig mot celler med hög telomerasaktivitet.

Andra områden av ny forskning som gjorts av dessa upptäckter har visat att vissa ärftliga sjukdomar orsakas av telomerasfel, inklusive vissa typer av medfödd aplastisk anemi, där stamceller i benmärgen inte delar tillräckligt. Andra ärftliga sjukdomar som påverkar huden och lungorna förefaller också vara orsakade av telomerasfel.

Elizabeth H. Blackburn har amerikanska och australiensiska medborgarskap och sedan 1990 varit professor i biologi och fysiologi vid University of California, San Francisco.

Carol W. Greider är en amerikansk medborgare och utnämndes till professor i institutionen för molekylärbiologi och genetik vid Johns Hopkins University School of Medicine i Baltimore 1997.

Jack W. Szostak är amerikansk medborgare och har varit på Harvard Medical School sedan 1979. Han är för närvarande professor i genetik vid Massachusetts General Hospital i Boston och är också ansluten till Howard Hughes Medical Institute.

Källa: Nobelstiftelsen.

DNA Structure and Replication: Crash Course Biology #10 (Video Medicinsk Och Professionell 2024).